TcmX séquestre l'ARNt au niveau des motifs QK

Leroy, E.C., Perry, T.N., Renault, T.T., Innis, C.A. (2023). Tetracenomycin X sequesters peptidyl-tRNA during translation of QK motifs. Nat Chem Biol 19, 1091-1096.

News & Views par Vázquez-Laslop & Polikanov (2023). Nat Chem Biol 19, 1044.

PDB : 7ZTA

EMDB : EMD-14956

Au cours de la traduction, une combinaison presque infinie de peptides naissants, d'ARNt et d'ARNm transitent par le ribosome. Étant donné que les antibiotiques ciblant le ribosome doivent agir dans cet environnement en constante évolution, bon nombre d'entre eux sont susceptibles d'être des inhibiteurs de la traduction dépendants du contexte.

Nous avons utilisé l'iTP-seq pour étudier la dépendance contextuelle du TcmX, un polycétide aromatique qui se lie à l'intérieur du tunnel de sortie du ribosome. Nous avons découvert que le TcmX permet la traduction de la plupart des séquences, mais provoque le blocage des ribosomes lorsqu'ils rencontrent un motif QK. Nous avons donc caractérisé biochimiquement et structuralement les ribosomes traduisant les motifs QK en présence de TcmX, et découvert que l'antibiotique piège l'extrémité 3' du peptidyl-ARNt à l'intérieur du tunnel de sortie avec l'aide du peptide naissant et du ribosome. Cela perturbe à son tour la capacité du ribosome à catalyser la formation de liaisons peptidiques.

In its current form, TcmX is not a very effective antimicrobial. But armed with this new knowledge we can start thinking about ways to turn it into a highly specific and effective antibiotic, with little or no cross resistance to other drugs.